O problema que a escassez de vírus representa para a terapia genética

Ansiosa para acelerar o desenvolvimento de tratamentos revolucionários, a Administração de Alimentos e Drogas (FDA) dos EUA anunciou recentemente que iria acelerar a aprovação de terapias genéticas experimentais, mas o processo regulatório pode não ser o maior obstáculo.

Empresas de biotecnologia têm grandes planos de introduzir tratamentos com potencial transformador, às vezes curando doenças genéticas com um único tratamento, e estão ansiosas para testar seus produtos. Mas elas também estão batalhando para obter um componente crítico da terapia: os vírus desativados usados para introduzir bons genes em células onde não estão presentes.

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Esse sistema é a parte central de muitas formas de terapia genética; sem os vírus desativados, não existe tratamento. Só que fabricá-los é caro e oneroso.

Os genes destinados a corrigir um defeito no corpo são introduzidos em cada célula através de um vírus modificado, geralmente uma versão deficiente de adenovírus ou lentivírus, que devem ser produzidos em instalações especializadas para cada tratamento.

Poucas empresas de terapias genéticas possuem fábricas ou capacidade para fazer os vírus que serão usados em ensaios clínicos, onde os padrões são exigentes e precisos, e as empresas que o fazem estão sobrecarregadas de pedidos e encomendas.

O resultado é um impasse. As companhias que exploram novas terapias genéticas podem esperar anos na fila pelos vírus necessários, segundo o Dr. Jim Wilson, diretor do programa de terapia de gene da Faculdade de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia.

"É um problema de fato", disse Udit Batra, diretor executivo da MilliporeSigma, que produz vírus para empresas farmacêuticas. "Além de nós, outros fabricantes estão recebendo pedidos em excesso, mesmo aqueles, como nós, que duplicaram sua capacidade para acompanhar a demanda".

Dinheiro é um dos maiores entraves

A Novartis, uma das poucas grandes empresas trabalhando com terapia genética, recentemente teve a aprovação da FDA para comercializar o tratamento para um raro tipo de câncer hematológico. Porém, para conseguir os vírus necessários, ela se inscreveu com anos de antecedência na Oxford BioMedica, fechando três contratos desde 2013 que, com incentivos, chegam a US$195,2 milhões e incluem uma disposição para pagar a Oxford com uma parcela dos royalties quando a medicação for aprovada.

Apenas algumas centenas de pacientes por ano podem necessitar do tratamento da Novartis, e a empresa cobra US$475 mil por uma única aplicação.

Algumas empresas que lidam com a terapia genética nem sempre conseguem pagar os custos de fabricação ou encontrar um fabricante. Então começaram a adquirir vagas em filas de espera para a compra de vírus com anos de antecedência, como uma passagem de avião não reembolsável antes das férias, na esperança de que seja possível dar um jeito quando chegar a hora.

Outras companhias estão tentando jogar com mais segurança: preocupadas com a possibilidade de que a produção falhe, o que pode acontecer com os vírus delicados, compram lugares em filas de duas produtoras.

Porém, algumas simplesmente não têm acesso e não conseguem encomendar seus vírus.

E há a BioMarin, uma das maiores e mais bem-sucedidas companhias de biotecnologia, que decidiu gastar centenas de milhões de dólares para construir sua própria fábrica de vírus. E pretende produzi-los para uso próprio, não para a venda.

"Não queremos esperar na fila", disse Robert Baffi, chefe de operações técnicas da BioMarin, acrescentando que as novas instalações também darão à empresa um controle total sobre a fabricação.

Os problemas continuam durante o procedimento

O processo de desenvolvimento de uma terapia genética geralmente começa com pesquisadores acadêmicos, que fazem os testes preliminares. Para os vírus de que precisam, geralmente recorrem a centros médicos acadêmicos especializados nos requisitos da pesquisa clínica inicial.

Mas aí também, a demanda excede a oferta. Na Universidade de Indiana, "estamos garantidos até 2018", disse o Dr. Kenneth Cornetta, professor de Genética Médica e Molecular.

Depois que a terapia genética passa por testes iniciais em um ambiente acadêmico, os pesquisadores podem licenciá-la para uma empresa de biotecnologia ou formar a sua própria. A seguir, é preciso encontrar um fabricante que faça seus vírus de acordo com os padrões exatos necessários para o tratamento de pacientes.

Atrasos sempre acontecem. O fabricante tem que traduzir a produção em pequena escala utilizada para fins de pesquisa em uma receita para produção comercial, onde as normas são extensas e a documentação exaustiva. E precisa negociar um contrato para fazer tudo isso.

Esses dois passos podem facilmente levar um ano, de acordo com John Dawson, diretor executivo da Oxford BioMedica. Quando a contratada finalmente está pronta para começar a fazer os vírus, pode levar de seis meses a um ano para que estejam prontos, supondo que não haja falhas durante o processo.

"A fabricação de vírus sob medida pode custar às empresas de biotecnologia um terço ou mais do orçamento de desenvolvimento, mesmo para doenças tão raras que apenas uma dúzia de pacientes serão tratados em seu estudo final", disse Wilson.

As companhias de terapia genética muitas vezes não têm drogas no mercado e precisam de dinheiro, mas os investidores nem sempre querem apostar naquelas que não têm uma fonte imediata de vírus.

"Você tem de se preparar para que, a cada oferta, o investidor questione o que está sendo feito em relação à fabricação", disse Wilson.

Todo o desenvolvimento acaba se tornando enervante, afirmaram pesquisadores. "Só no final dá para saber se o produto é bom o suficiente para ser usado em um tratamento", disse o Dr. David Williams, de Harvard.

Ou, como podem atestar os funcionários da Bluebird Bio, se de fato há um produto.

A empresa foi formada em 2010 na esperança de mostrar que a terapia genética poderia funcionar na adrenoleucodistrofia, uma doença neurodegenerativa rara e fatal que ataca os meninos. Isso foi antes que começasse o impasse na produção dos vírus, e tudo parecia bem. A Bluebird deu a um fabricante sua receita para fazer os vírus necessários.

Então, segundo Nick Leschly, executivo-chefe da empresa, vieram as más notícias: com a receita da Bluebird, a fabricante disse que custaria US$1 milhão para criar vírus suficientes para tratar um paciente.

A empresa correu para encontrar maneiras de melhorar a eficiência de sua receita. Finalmente, estavam prontos para começar tudo de novo. A fabricação começou, mas meses depois não havia nada pronto.

"Não tínhamos um vírus sequer. Foi um momento Apolo 13. Levamos todos para uma sala e dissemos: 'Temos que resolver isso. Está tudo parado aqui. Não podemos fazer nada sem os vírus'", disse Leschly.

Finalmente encontraram a fonte do problema: a acidez da solução usada para produzir os vírus estava ligeiramente alterada, o que acabava por matá-los.

A receita para a produção pode afetar os preços, mas o custo de um novo tratamento também depende de quantos pacientes tomarão a droga e quantas células de cada um deles devem ser alteradas por um vírus.

"Se uma empresa quiser desenvolver uma terapia genética para o pulmão ou o fígado, órgãos cuja área de superfície é enorme, o preço poderia chegar a US$3 milhões por paciente, o que é comercialmente inviável", disse Dawson, da Oxford BioMedica.

"A Oxford está melhorando sua metodologia e em breve poderá ser capaz de reduzir esse custo para aproximadamente US$300 mil por paciente. Com mais melhoras, a expectativa é de que, no futuro, os vírus possam custar meros US$30 mil."

Os custos dos testes da droga e sua comercialização estão, naturalmente, fora de sua alçada.

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