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As incertezas que permeiam a cura para a demência

Caroline Gamon/The New York Times
Imagem: Caroline Gamon/The New York Times

Gina Kolata

Do New York Times

2019-04-21T04:00:00

21/04/2019 04h00

A memória de Allan Gallup, empresário e advogado aposentado, foi ficando cada vez mais falha em seus últimos anos de vida. Por fim, ele não se lembrava de como usar o computador ou a televisão. Embora precisasse de um cateter, ele se esquecia e o tirava.

Os médicos diziam que tinha a doença de Alzheimer. Por isso, após a morte de Gallup, em 2017, aos 87 anos, o cérebro dele foi enviado à Universidade de Washington, em St. Louis, como parte de um estudo nacional sobre a doença.

O que os pesquisadores encontraram, contudo, não foi apenas o Alzheimer. Apesar de o cérebro de Gallup conter todas as marcas --placas de uma proteína anormal e fosforilação proteica--, o tecido também tinha aglomerados de proteínas chamados corpos de Lewy, além de sinais de derrames silenciosos. Todos esses sinais também indicam demência.

O cérebro de Gallup era típico de um paciente idoso com demência. Apesar de quase todos esses pacientes serem diagnosticados com doença de Alzheimer, praticamente cada um deles tem uma mistura de anormalidades cerebrais.

Para os cientistas em busca de tratamentos, essas chamadas patologias mistas têm se tornado um gigantesco problema científico. Os estudiosos não conseguem definir qual, entre todas as condições, é a causa da perda de memória em um determinado paciente ou se todas são responsáveis.

Outra possibilidade real, notou Roderick Corriveau, que dirige programas de pesquisa em demência no Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames, é que essas anomalias sejam os efeitos de uma provável causa da demência ainda não descoberta.

Essas questões se colocam já na definição da doença de Alzheimer. E, se você não é capaz de definir a condição, como encontrará o tratamento?

Além das placas e emaranhados proteicos, outros vilões em potencial encontrados no cérebro das pessoas diagnosticadas com Alzheimer incluem derrames silenciosos e outras doenças dos vasos sanguíneos, além de uma condição pouco compreendida chamada esclerose hipocampal.

Prováveis causas também incluem o acúmulo de alfa-sinucleína, a proteína anormal que compõe os corpos de Lewy. Alguns pacientes apresentam ainda outro tipo de proteína anormal no cérebro, a TDP-43.

Ninguém sabe como iniciar a investigação da multiplicidade de outros problemas possíveis encontrados no cérebro de pacientes acometidos de Alzheimer. Por isso, até muito recentemente, eles eram majoritariamente ignorados.

"Não diria que é um segredo. Todo mundo sabe sobre isso, mas não sabemos o que fazer a respeito", afirmou John Hardy, pesquisador de Alzheimer da Universidade College London.

Em entrevistas, alguns especialistas disseram não gostar de falar muito sobre patologias mistas, com medo de soarem muito negativos. Por outro lado, "em um dado momento, precisamos ser mais realistas e repensar nossa conduta", disse Albert Hofman, presidente do departamento de epidemiologia da Escola de Saúde Pública T. H. Chan, de Harvard.

O problema começou com a própria descoberta da doença de Alzheimer. Em 1906, o médico Alois Alzheimer, psiquiatra e neuroanatomista alemão, diagnosticou uma mulher de 50 anos com demência.

Na autópsia, encontrou no cérebro placas peculiares e proteínas contorcidas, parecidas com espaguete, conhecidas como fosforilação proteica. Desde então, elas têm sido consideradas as características definidoras da doença de Alzheimer.

Hoje em dia, contudo, os cientistas acreditam que essa mulher deve ter sofrido uma mutação genética muito rara, que leva uma pessoa de meia-idade a desenvolver uma forma pura de Alzheimer.

Os pacientes com a mutação, aparentemente, não desenvolviam nenhuma patologia, com exceção das placas e da fosforilação. Por isso, durante décadas, ambas foram o foco das pesquisas sobre demência.

Chegou-se à conclusão de que as mutações genéticas raras levavam a uma superprodução de amiloide, a proteína anormal nessas placas. Para muitos cientistas, isso colocava o amiloide como a causa fundamental da doença de Alzheimer.

Mais placas normalmente significavam um nível mais severo de demência, tanto em pacientes mais velhos quanto em mais novos. Assim, os pesquisadores passaram a testar medicações capazes de atacar o amiloide ou sua produção em ratos manipulados geneticamente. As drogas funcionaram muito bem.

Os cientistas reconheceram que os ratos eram um modelo imperfeito --eles nunca desenvolvem demência--, mas os estudos foram encorajadores. Assim, foi uma grande decepção quando essas medicações continuamente falharam nos testes clínicos feitos com pacientes.

Continuam sendo realizados testes com os remédios que atacam as placas, apesar de cada vez mais se saber que são necessários muitos fatores combinados para causar demência --ou, talvez, a verdadeira causa ainda esteja para ser descoberta.

"O que nos motiva é a profundidade da necessidade não satisfeita. Por isso, prosseguimos. Mas esse é um problema tão difícil, que fica ainda mais difícil devido à patologia mista", explicou Dan Skovronsky, chefe de pesquisa científica da empresa farmacêutica Eli Lilly, que continua a investigar tratamentos que combatam o amiloide.

E o que fazer agora? Os cientistas estão tentando analisar o problema de um novo ângulo. Alguns acreditam que a pesquisa deveria estar mais concentrada na idade.

"Não podemos ignorar que o principal fator de risco para a doença de Alzheimer é a idade e que muitas dessas outras patologias também estão ligadas a ela. Não as vemos em pessoas mais novas", argumentou John Morris, professor de neurologia da Universidade Washington, em St. Louis.

Há décadas, Carol Brayne, epidemiologista da Universidade de Cambridge, vem dizendo justamente isso. Ela concluiu que existe algo significativo no fato óbvio de que, quanto mais velha uma pessoa fica, maior a probabilidade de desenvolver demência. Ao atingir 90 anos, uma em cada duas pessoas tem demência.

Um ponto de vista mais otimista presume que existe algo no cérebro que dispara uma cascata de patologias múltiplas. Se isso for verdade, bloquear esse gatilho poderia parar o processo e prevenir a demência.

Hofman está convencido de que o agente precipitador é a diminuição do fluxo sanguíneo para o cérebro. "A doença de Alzheimer é uma doença vascular", declarou.

Para apoiar essa perspectiva, ele complementou, há dados de nove estudos realizados nos Estados Unidos e na Europa Ocidental que comprovadamente observaram uma queda de 15% na incidência de novos casos de Alzheimer nos últimos 25 anos. "Por que isso? Acredito que o único candidato razoável seja a melhoria da saúde vascular", justificou Hofman. O fator mais importante é parar de fumar, segundo ele. Mas as pessoas de países ricos têm também mais probabilidade de controlar a pressão alta e os níveis de colesterol.

Seth Love, professor de patologia da Universidade de Bristol, na Inglaterra, notou que um traço fundamental do Alzheimer é a redução do fluxo sanguíneo através do telencéfalo, a principal e mais anterior parte do cérebro.

Isso acontece até mesmo em pessoas com mutação genética que desenvolvem Alzheimer na meia-idade. De 15 a 20 anos antes de apresentarem demência, o fluxo de sangue para o cérebro delas diminui. "Não sabemos por quê", disse Love.

Ou talvez seja o amiloide que incita a avalanche de outros problemas.

Alguns pesquisadores ainda têm esperança de que, se as drogas que combatem o amiloide forem administradas precocemente, elas poderão evitar a demência. Testes clínicos estão experimentando a ideia agora em pessoas com predisposição genética a desenvolver Alzheimer.

Mas, mesmo que as drogas funcionem, elas terão efeito sobre pacientes idosos, que são a maioria entre os diagnosticados com Alzheimer --mas que não apresentam nada que se assemelhe à forma pura da doença?

Talvez o efeito desses remédios sobre pacientes com patologias mistas seja pequeno, ponderou Hardy. Seriam necessários testes clínicos massivos e longevos para identificar um resultado tão diminuto. "Esses não são os medicamentos que estamos buscando. Queremos algo que tenha um grande efeito", revelou Skovronsky, da Eli Lilly.

Skovronsky foi forçado a fazer um exame de consciência. Testar medicações antiamiloide em idosos que estejam nas fases iniciais ou intermediárias do Alzheimer simplesmente não está funcionando.

No entanto, quando é melhor intervir e em quem? Ademais, os cientistas também precisam descobrir medicações para todas as outras patologias cerebrais dos pacientes com demência?

"Agora é o momento certo para nos concentrarmos nesses questionamentos mais difíceis", concluiu Skovronsky.