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Nova molécula é candidata para tratamento contra a malária

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Testes mostram que a molécula foi capaz de matar a cepa resistente aos antimaláricos convencionais. Imagem: iStock

Do VivaBem*, em São Paulo

10/07/2018 13h48

Pesquisadores do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar) --um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP -- produziram uma nova molécula em laboratório que traz esperança a milhares de pacientes infectados pelo Plasmodium falciparum, um dos protozoários causadores da malária.

A molécula figura como forte candidata para o desenvolvimento de um novo fármaco contra a doença. Os testes, inclusive, mostraram que a molécula foi capaz de matar a cepa resistente aos antimaláricos convencionais.

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Essa molécula apresenta baixa toxicidade e alto poder de seletividade, atuando apenas no protozoário e não em outras células do organismo do hospedeiro. É derivada da classe das marinoquinolinas, com destacada atividade biológica.

Em artigo publicado no Journal of Medicinal Chemistry, os pesquisadores descrevem a ação inibitória da molécula na fase sanguínea e hepática do ciclo assexuado do protozoário, responsável pelos sinais e sintomas da doença. Além dos estudos realizados com cepas de cultivo in vitro, os pesquisadores também testaram a molécula em camundongos. 

Rafael Guido, professor no Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da Universidade de São Paulo (USP) e um dos autores do artigo, contou para a Agência FAPESP que, já durante os testes e no quinto dia de estudo, a molécula conseguiu reduzir 62% da quantidade de parasitas no sangue (parasitemia).

"Ao fim dos 30 dias, todos os camundongos que ingeriram doses da molécula sobreviveram", disse. Os testes foram realizados em modelo animal infectado por P. berghei, visto que o P. falciparum não infecta camundongos.

Inspiração vinda do mar

A molécula candidata a virar fármaco foi sintetizada tendo como base compostos naturais encontrados em bactérias marinhas, conhecidas como marinoquinolinas, que foram avaliadas quando descobertas contra a malária, doença de chagas e tuberculose. No entanto, os produtos naturais apresentaram apenas ação de moderada a fraca contra os patógenos.

Em 2012, um grupo de pesquisadores da Unicamp publicou uma das primeiras sínteses das marinoquinolinas naturais na literatura, quando perceberam o enorme potencial farmacológico dessas moléculas.

"Fizemos então novas modificações estruturais na parte pirroloquinolina, empregando eficientes processos catalíticos, e a partir da estrutura obtida criamos uma nova molécula com potência ampliada em centenas de vezes contra o P. falciparum e sem aumentar sua toxicidade", disse Guido.

Duarte Correia conta que foram testadas as 50 primeiras moléculas desenvolvidas a partir das marinoquinolinas. "Esse trabalho, no entanto, não para nessa publicação. Temos ainda uma série de outros compostos sendo desenvolvidos", disse.

O grupo está caracterizando ainda o potencial dessa classe para tratar a malária causada por Plasmodium vivax, a forma da malária mais prevalente no Brasil, e está desenvolvendo a parte de farmacocinética do projeto – a reação do organismo ao medicamento.

"Se as propriedades do composto, como solubilidade, absorção, distribuição, metabolismo e excreção não forem adequadas, ele pode ser acumulado no organismo e se tornar tóxico para o paciente, o que inviabilizaria o medicamento. Após terminarmos essa etapa, nosso objetivo é fazer testes pré-clínicos e clínicos”, disse Guido.

Os mecanismos de ação da molécula ainda não são totalmente conhecidos. Sabe-se, porém, que entre eles está uma via clássica de inibição do parasita, conhecida como metabolismo de hemozoína. Essa estratégia consiste em manter baixa a concentração desse composto que é tóxico para o parasita.

Quando o parasita se instala no hospedeiro, ele infecta primeiramente as hemácias (glóbulos vermelhos), pois a hemoglobina presente nessas células é a única fonte de energia que ele tem para consumir. Mas a hemoglobina contém uma molécula de cofator ligada em sua estrutura chamada grupo heme, que na forma livre – quando está desligado da hemoglobina – é altamente tóxico para os parasitas.

A molécula desenvolvida pelo grupo de pesquisadores do CIBFar atua, entre outros mecanismos, impedindo essa polimerização e, assim, o parasita é intoxicado pelo grupo heme.

“A molécula atua impedindo a formação do polímero hemozoína, que é a forma que o parasita desenvolveu para se livrar da toxicidade do grupo heme. Ao impedir a formação da hemozoína o parasita morre”, disse Célia Regina Garcia, professora na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo e também autora do artigo. Garcia trabalhou em parceria com o CIBFar e foi responsável pelos testes do mecanismo de ação da molécula no parasita.

De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) a malária mata hoje 445 mil pessoas por ano. "Se hoje, com o medicamento eficaz, temos um número tão alto de mortes, se não houver o desenvolvimento de novos fármacos no futuro a malária pode matar muito mais. É a parasitose que mais mata no mundo ainda que atualmente tenha tratamento relativamente eficaz", disse Guido.

* Com Agência Fapesp

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